Las ciclodextrinas (CD), reportadas por primera vez por Villiers en 1891, han completado su 128 aniversario. Descritas por Villiers como carbohidratos que precipitan lentamente (en medio de los productos de fermentación del almidón) en forma de “hermosos cristales radiantes” (Figura 1), estas moléculas han mantenido tanto atractivo como misterio durante las primeras cinco décadas que siguieron a su descubrimiento.

En los primeros 50 años de su conocimiento a los humanos, las ciclodextrinas fueron objeto de una intensa curiosidad científica. Los científicos de diferentes grupos buscaron comprender los orígenes de su formación, su reactividad (incluida la capacidad de albergar otras moléculas) y, lo más importante, su estructura. La naturaleza cíclica de las ciclodextrinas se postuló en 1939; sin embargo, esta primera propuesta, basada únicamente en el modelado, también ha definido erróneamente a la α-CD, la ciclodextrina más pequeña, con cinco unidades de glucosa. No fue hasta 1948, con la purificación adecuada y la resolución de la estructura cristalina de cada una de las ciclodextrinas nativas, que se definió con precisión su composición, siendo de seis, siete y ocho unidades de glucosa para α-CD, β-CD y γ- CD .

En la segunda mitad del siglo XX, a medida que se conocían con mayor detalle la estructura y propiedades de las ciclodextrinas, los estudios se dirigieron a la exploración de su capacidad para formar complejos de inclusión con diversas moléculas. Se descubrió que las ciclodextrinas protegen las moléculas huésped orgánicas sensibles de la volatilización y la oxidación, y su acción solubilizante en huéspedes apolares las hizo atractivas para una variedad de aplicaciones. Cuando la producción industrial de ciclodextrinas comenzó a hacerlas disponibles en mayores cantidades y se determinó la seguridad toxicológica (detalles en la Sección 1.2.), Las aplicaciones en la química farmacéutica, cosmética y alimentaria han florecido y, más recientemente, las aplicaciones se expandieron a (re) áreas emergentes como nutracéuticos y productos naturales. En todos estos productos, las ciclodextrinas se consideraron esencialmente como excipientes o materiales inertes.

Con el cambio de milenio, los avances en la investigación biomédica de la ciclodextrina han vuelto a sorprender a la comunidad científica al demostrar que estas moléculas no son tan inertes y que, de hecho, pueden utilizarse para tratar algunas dolencias humanas. Estas propiedades medicinales son el tema principal de esta revisión y se presentan en detalle en la Sección 2.

Estado reglamentario de las ciclodextrinas

Los CD nativos se consideran en Japón como productos naturales, por lo que se utilizan sin muchas restricciones tanto en medicamentos como en alimentos. En los países occidentales, la ingestión de ciclodextrinas nativas está regulada por el JECFA (Comité Mixto OMS / FAO de Expertos en Aditivos Alimentarios), y las aplicaciones farmacéuticas dependen de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en Europa y de la Administración de Alimentos y Medicamentos en el país. Estados Unidos de América. Los CD nativos pueden ingerirse sin una absorción significativa, por lo que la FDA los considera "generalmente considerados seguros"; se las conoce comúnmente como moléculas con "estado GRAS". Se pueden tomar α-CD y γ-CD sin restricciones, mientras que la ingesta oral de β-CD debe limitarse a un máximo de 5 mg por kilogramo de peso al día. Con respecto al uso parenteral, las ciclodextrinas nativas sufren restricciones mucho más fuertes. De hecho, la EMA no recomienda la administración de α-CD y β-CD directamente en el torrente sanguíneo debido a la toxicidad renal. Además, se sabe que las CD nativas causan hemólisis in vitro, a concentraciones de 6, 3 y 16 mM para las CD α, β y γ, respectivamente, debido a la extracción de fosfolípidos y colesterol de la membrana del eritrocito.

Los CD nativos se pueden funcionalizar para proporcionar una gran variedad y número de derivados, superando las 1500 moléculas diferentes según un informe de 2012. De estos, solo unos pocos están aprobados para uso humano en los campos de la farmacéutica. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) enumera la 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) y la 2-hidroxipropil-γ-CD (HPγCD) como materiales inertes aprobados (excipientes), siendo HPβCD adecuado para administración oral e intravenosa mientras que HPγCD solo se puede utilizar en productos tópicos y en una concentración máxima del 1,5% (p / v) (FDA, 2016). Dentro de las CD O-metiladas, el estado de aprobación varía de una molécula a la siguiente. Por ejemplo, heptakis-2,3,6-tris-O-metil β-CD (TRIMEB) se considera inseguro para el uso humano debido a su acción hemolítica y toxicidad renal. Su ciclodextrina hermana, heptakis-2,6-di-O-metil-β-CD (DIMEB), también presenta cierta toxicidad, principalmente dirigida al hígado: dosis de 300 mg / kg en ratones causaron niveles elevados de glutamato-piruvato transaminasa ( GPT) y glutamato-oxalacetato transaminasa (GOT), dos biomarcadores de daño hepático. A pesar de esto, DIMEB está aprobado por la FDA para uso comercial en algunas vacunas inyectables, probablemente debido al hecho de que está presente en cantidades bajas en dichos productos.